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人乳头瘤病毒感染与宫颈上皮内瘤变及宫颈癌
2019-11-28 03:27

高危型HPV感染如何处理?HPV疫苗管用吗?

papillomavirus)。

放疗后序贯化疗目前未成为常规治疗。

2008年诺贝尔生理学或医学奖与两个病毒有关:人乳头瘤病毒(human papilloma virus,HPV)和人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV),分别导致宫颈癌和艾滋病。德国科学家哈拉尔德·楚尔·豪森凭借有关HPV的研究独享一半的奖金,另两位科学家分享另外一半。豪森的主要贡献是发现了HPV是宫颈癌的致病病毒,这一结论性的事实众所周知,但背后的传奇,我们或许并不清楚。

宫颈癌同步放化疗的适应症为:IIb期以上的中晚期宫颈癌、术后合并不良预后因素的患者;目前的NCCN指南推荐的同步放化疗的方案为顺铂单药每周疗法和顺铂+5-FU的3周疗法。

严格地说,目前还不能下“HPV疫苗可以预防宫颈癌”的结论,因为持续HPV感染演变到宫颈癌的过程可长达15~20年,所以,如果以宫颈癌发生率为研究终点,则临床试验数据要到2020年才能获得。美国和欧洲都是基于是否能够预防HPV持续感染作为评估标准,因为理论上能够预防HPV持续感染,就可以预防宫颈癌。15年的等待,可能意味着2~3代年轻女性失去预防宫颈癌的机会,“不伤害和有利”原则,是HPV疫苗迅速在欧美获批的伦理依据。

无论是哪个级别的CIN,都会有病变消退、持续存在、进一步进展等3种情况存在。级别越低,病变逆转的机会越大,疾病进展的风险越低。级别越高,病变进展的风险越高。

目前尚无针对HPV的特效治疗方法,市场上治疗HPV感染的方法“五花八门”,鱼龙混杂。可以阴道局部使用干扰素、红色诺卡菌细胞壁骨架及抗HPV生物蛋白敷料等,还可使用胸腺肽、中成药等进行全身治疗,但是这些方法的效果有待客观评价。

文献报道E6、E7mRNA检测,可测出E6、E7癌基因在宫颈细胞中的表达情况,将来E6/E7可能成为治疗性疫苗的主要靶点。

1974年,豪森前往美国弗罗里达参加国际会议,报告他发现宫颈癌中不存在单纯疱疹病毒的结果。他之前的发言者是一位来自芝加哥的研究人员,报告他从宫颈癌患者的标本中分离到了40%的单纯疱疹基因组。豪森发言结束后,听众们报以“石头般的静默”,认为豪森的阴性结果是由于检验方法的敏感性不够所致。豪森说这是他人生中最低谷的一段时期,但他还是将这篇文章投了出去,《癌症研究》发表了这篇数百字的短文。

高危HPV感染,E6、E7表达阳性,该如何处理?

1977年,豪森发表了《人乳头瘤病毒及其在鳞状细胞癌中可能的作用》一文。1983年,豪森报道大部分宫颈癌和生殖器癌细胞中都存在HPV 16病毒。随后在1984年,他们又发现在超过25%的宫颈癌细胞中都存在HPV 18病毒。

关于宫颈癌前病变的诊治,如下这些问题你了解了么?

然而新的问题出现了。由于HPV感染的常见性和宫颈癌的相对不常见性,HPV检测作为初筛的价值受到质疑。美国癌症协会(Americancancer society,ACS)/ASCCP认为,宫颈癌筛查的最佳策略应该是需要识别可能进展为浸润癌的癌前病变,同时需要避免对一过性HPV感染及其相应良性病变的探查和不必要治疗,因为它们不一定会有恶性进展,由此提出了“同等风险,同等管理”的策略,以CIN 2以上的5年累计发病风险作为衡量的尺度,称量化管理。

通常,宫颈低级别病变主要由低危型HPV感染引起,高级别病变(包括CIN2、CIN3)主要由高危型HPV持续性感染所引起。

大西洋彼岸的一封来信帮助豪森实现了愿望。美国宾夕法尼亚大学医学院给豪森所在的研究所来信,希望能推荐一位年轻的德国学者前去工作。对于所长而言,这类信件实在太多,他随手将信丢进了废纸篓,但对研究组的年轻人们提起了这事儿。于是戏剧性的一幕发生了——豪森毫不犹豫,从废纸篓捡回了信,随后去了美国。

CIN1有进展成CIN2、CIN3甚至宫颈癌的风险,但是也有阴转的可能。锥切根据HPV是否为高危型决定,低危型可随诊观察,随诊困难或高危阳性者行leep术。

一些研究对4价疫苗和2价疫苗进行了正面比较,结果发现,2价疫苗在针对HPV 16和HPV 18的抗体水平高于4价疫苗,而且能部分预防HPV 31和HPV 33感染。可以认为,对于宫颈癌的预防而言,2价疫苗是“雪中送炭”,而增加了抗HPV 6和HPV 11的4价疫苗是“锦上添花”,因为后两种病毒并不引起宫颈癌,只引起生殖道疣。

宫颈癌如何同步放化疗?

20世纪40年代,美国医生巴巴尼古拉发明了通过宫颈涂片筛查宫颈癌的方法,该方法从1943年开始一直沿用到20世纪90年代中期,后来,取样方法和阅片方法出现了革新,计算机图像分析辅助诊断被引入到宫颈癌的筛查中,这就是液基细胞学检查(liquid cytological test,LCT)或薄层液基细胞学检查(thinprepcytological test,TCT),同时还对结果的报告方式进行了修改,从巴氏五级分类变为TBS分类系统。

CIN1向CIN2、CIN3进展也不是一蹴而就的,同样需要经历漫长的过程。

1人乳头瘤病毒感染与宫颈癌因果关系的揭示

HPV病毒感染目前无特效的治疗方法,大部分病人可阴转。HPV阴转一般需要8个月以上,按照指南可以随诊观察,行TCT和HPV检查,也可选择行阴道镜检查。

可以看出,正是由于HPV感染与宫颈癌因果关系的揭示,宫颈癌的筛查策略才发生了根本性的变化,HPV分型检测从幕后走到台前,从配角变成主角。

从感染HPV病毒到引起CIN,直至宫颈癌大约需要5~8年的时间。

追寻HPV与宫颈癌的相关性这一工作耗尽了豪森的一生,在这条曲折漫长的道路上,很多早期合作伙伴都已经改弦易辙,但豪森从不后悔,他认为“慢性病的研究值得花费同样漫长的时间”。豪森将他的研究历程和结果浓缩成一本274页的着作——《致病性人乳头瘤病毒》(human pathogenic

目前美国阴道镜和子宫颈病理协会和NCCN推荐30岁以后的女性行TCT和HPV联合筛查。若之前检测过HVP和TCT,国际指南推荐TCT和HPV双阴的妇女可3年行一次TCT和HPV检查。

4价疫苗的价值得到证实之后,研究者们着手开发新的疫苗,以预防其他5种常见的致癌HPV,包括HPV 31、33、45、52和58。2009年,一项比较新的9价疫苗与普遍使用的4价疫苗的有效性的研究启动了,该研究纳入了14 200例女性。结果发现,在预防HPV 16、18、6、11方面,9价疫苗的有效性并不低于4价疫苗,同时对HPV 31、33、45、52、58相关疾病的预防效率超过96%。基于这些结果,2014-12-10,美国FDA批准默克公司的9价疫苗可用于9~26岁的女性以及9~15岁的男孩。

CIN1会恶化吗?需要做宫颈利普刀锥切吗?

基于这些发现和其他证据,2014年4月,美国FDA批准了HPV分型用于宫颈癌的一线初筛,随后加拿大也批准了将HPV分型用于宫颈癌的一线初筛,澳大利亚则宣布用HPV分型取代细胞学进行宫颈癌初筛。

HPV疫苗是预防性疫苗,目前主要针对未感染HPV人群,如果HPV已经阴转,可以再打HPV疫苗,预防下次感染。

实际上,对于HPV感染,更可行的处理策略是“治病即治毒”,即治疗HPV感染引起的病变,从而达到阻断病毒导致宫颈癌的路径,甚至最终清除HPV。所谓的病,就是CIN。

成年女性如何作宫颈筛查?

成为德国癌症研究中心主管后,豪森曾在20世纪80年代游说制药公司研发HPV疫苗。豪森认为HPV病毒结构简单,疫苗研制的成功率很大,但医药公司不以为然,认为还有更重要的问题亟待解决。

宫颈癌是高危型HPV持续感染所致,根据妇科检查行临床分期,内生型病变可通过盆腔核磁检查评估大小。

女性中HPV感染很常见,据报道终身累计感染率为40%,甚至最近有报告称达80%!幸运的是,绝大多数女性的HPV感染为一过性,80%的感染者会在8~12个月内自然清除。仅在少数女性HPV感染会持续,在持续HPV感染的女性中,一部分会进展成为宫颈病变或宫颈癌。因此,对于一过性HPV感染,通常不需要治疗,只有持续性HPV感染才考虑治疗。

术后病理明确是否切除干净,若切缘阴性则定期随诊。

Kaiser研究被称为是里程碑式的研究,因为它确定了分层管理的量化标准或标尺,即“基准”为CIN 2+的5年累计发病风险。风险量化管理概念的好处是可以应用到宫颈癌的筛查和后续临床管理中,不论是异常细胞学结果的管理还是阴道镜后/CIN随访和治疗后的管理。

HPV感染导致宫颈癌发生的分子机制尚不明细,HPV-DNA检测,只能测出感染情况。

或许迫于欧洲同行的压力,更可能是由于新的循证医学数据,美国启动了TCT和HPV作为宫颈癌初筛手段的比较研究,其中最着名的研究是ATHENA(Addressing the Need forAdvanced HPV Diagnostics)试验。试验纳入了42 209例妇女,目的是比较不同类型HPV感染状态和细胞学检查结果的患者随诊3年后出现≥宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia,CIN)3级的累计发生率。入组时妇女接受了TCT检查或者3种类型之一的HPV检测。ASC-US或以上的病变或者HPV阳性的患者接受阴道镜检查及多点活检,随后患者每年做1次TCT和HPV检测。ASC-US的妇女进行阴道镜检查,结果为<CIN 2,则继续随诊。3年随诊结束后,患者接受1次退出前的阴道镜检查,如果没有发现病变,则随机活检。结果发现,基线检查TCT阴性,随诊3年其发生CIN 3以上病变的可能性为0.77%;14种高危型HPV检测阴性,可能性为0.33%;TCT和HPV均阴性,其可能性为0.29%;HPV阳性者,其可能性增加到9.63%;HPV 16阳性者,可能性增加到25.23%;HPV 18阳性者,可能性为10.66%;其他12种阳性者,可能性为5.39%。该研究的结果表明,对于宫颈癌的筛查,HPV检测和分型优于TCT。

CIN是宫颈癌前病变,系宫颈感染人乳头瘤病毒引起。根据病变所占上皮的比例不同,CIN分为CIN1、CIN2、CIN3。

所幸有眼光深远的制药企业启动了对HPV疫苗的研发。第1个研发出来的疫苗是针对HPV16的疫苗。1998年,HPV疫苗研发历史上的一项里程碑式的试验启动,试验纳入了2400例16~23岁的妇女,在这些妇女中使用HPV 16疫苗。经过了中位时间1.5年的随诊后发现,疫苗能预防所有与HPV 16相关的持续HPV感染和CIN。后续随诊分析发现,该疫苗对HPV 16相关的高级别CIN的预防保护时间长达9.5年。由于种种原因,该疫苗没有获准上市。